ANTIBIOTIK

Pengantar

Antibiotik merupakan substansi kimia yang diproduksi oleh berbagai spesies mikroorganisme (bakteri, fungi, aktinomicetes), mampu menekan pertumbuhan mikroba lain dan mungkin membinasakan. Ada berpuluh-puluh antibiotik yang berharga untuk terapi penyakit infeksi. Mereka berbeda satu sama lain dalam beberapa hal seperti sifat fisika, kimia, farmakologis, spektrum antibakteri atau mekanisme kegiatannya. Berdasarkan toksisitasnya, antibiotik dibagi dalam 2 kelompok, yaitu antibiotik dengan aktivitas bakteriostatik bersifat menghambat pertumbuhan mikroba dan aktivitas bakterisid bersifat membinasakan mikroba lain. Antibiotik tertentu aktivitasnyadapat ditingkatkan daribakteriostatik menjadi bakterisid bila konsentrasinya ditingkatkan. Antibiotik yang baik idealnya mempunyai aktivitas antimikroba yang efektip dan selektip serta mempunyai aktivitas bakterisid. Antibiotik menghambat pertumbuhan mikroba dengan cara bakteriostatik atau bakterisid. Hambatan ini terjadi sebagai akibat gangguan reaksi yang esensiil untuk pertumbuhan.

Antibiotik tertentu dapat menghambat beberapa reaksi. Reaksi tersebut ada yang esensiil untuk pertumbuhan dan ada yang kurang esensiii. Penghambatan pada beberapa reaksi dapat terjadi secara langsung yaitu antibiotik langsung memblokir beberapa reaksi tersebut, namun masing-masing reaksi memerlukan konsentrasi antibiotik yang berbeda.

Berdasarkan mekanisme aksinya yaitu mekanisme bagaimana antibiotik secara selektif meracuni sel bakteri, maka antibiotik dikelompokkan sebagai berikut (www.beritaiptek.com) :

1)    Menghambat sintesa dinding sel, seperti penisilin.

2)    Mengganggu sintesa protein bakteri seperti kloramfenikol.

3)    Menghambat sintesa asam folat, seperti sulfonamide.

4)    Mengganggu sintesa DNA, seperti kinolon.

5)    Mengganggu sintesa RNA, seperti rifampisin.

Antibiotika adalah segolongan senyawa, baik alami maupun sintetik, yang mempunyai efek menekan atau menghentikan suatu proses biokimia di dalam organisme, khususnya dalam proses infeksi oleh bakteri. Penggunaan antibiotika khususnya berkaitan dengan pengobatan penyakit infeksi, meskipun dalam bioteknologi dan rekayasa genetika juga digunakan sebagai alat seleksi terhadap mutan atau transforman. Antibiotika bekerja seperti pestisida dengan menekan atau memutus satu mata rantai metabolisme, hanya saja targetnya adalah bakteri. Antibiotika berbeda dengan desinfektan karena cara kerjanya. Desifektan membunuh kuman dengan menciptakan lingkungan yang tidak wajar bagi kuman untuk hidup.

Antibiotika dapat digolongkan berdasarkan sasaran kerja senyawa tersebut dan susunan kimiawinya. Ada enam kelompok antibiotika dilihat dari target atau sasaran kerjanya(nama contoh diberikan menurut ejaan Inggris karena belum semua nama diindonesiakan atau diragukan pengindonesiaannya):

1.  Inhibitor sintesis dinding sel bakteri, mencakup golongan Penicillin, Polypeptide dan Cephalosporin, misalnya ampicillin, penicillin G

2.  Inhibitor transkripsi dan replikasi, mencakup golongan Quinolone, misalnya rifampicin, actinomycin D, nalidixic acid

3.  Inhibitor sintesis protein, mencakup banyak jenis antibiotik, terutama dari golongan Macrolide, Aminoglycoside, dan Tetracycline, misalnya gentamycin, chloramphenicol, kanamycin, streptomycin, tetracycline, oxytetracycline

4.  Inhibitor fungsi membran sel, misalnya ionomycin, valinomycin

5.  Inhibitor fungsi sel lainnya, seperti golongan sulfa atau sulfonamida, misalnya oligomycin, tunicamycin; dan Antimetabolit, misalnya azaserine.

Pembagian lain juga sering dikemukakan berdasarkan makanisme atau tempat kerja antibiotika tersebut pada kuman, yakni

1. Antibiotika yang bekerja menghambat sintesis dinding sel kuman, termasuk di sini adalah basitrasin, sefalosporin, sikloserin, penisilin, ristosetin dan lain-lain.

2. Antibiotika yang merubah permeabilitas membran sel atau mekanisme transport aktif sel. Yang termasuk di sini adalah amfoterisin, kolistin, imidazol, nistatin dan polimiksin.

3. Antibiotika yang bekerja dengan menghambat sintesis protein, yakni kloramfenikol, eritromisin (makrolida), linkomisin, tetrasiklin dan aminogliosida.

4. Antibiotika yang bekerja melalui penghambatan sintesis asam nukleat, yakni asam nalidiksat, novobiosin,pirimetamin, rifampisin, sulfanomida dan trimetoprim.

ANTIBIOTIK PENGHAMBAT SINTESIS DINDING SEL MIKROBA

Ada antibiotik yang merusak dinding sel mikroba dengan menghambat sintesis ensim atau inaktivasi ensim, sehingga menyebabkan hilangnya viabilitas dan sering menyebabkan sel lisis. Antibiotik ini meliputi penisilin, sepalosporin, sikloserin, vankomisin, ristosetin dan basitrasin.

Antibiotik ini menghambat sintesis dinding sel terutama dengan mengganggu Sintesis peptidoglikan. Dinding sel bakteri menentukan bentuk karakteristik dan berfungsi melindungi bagian dalam sel terhadap perubahan tekanan osmotik dan kondisi lingkungan lainnya. Di dalam sel terdapat sitoplasma ailapisi dengan membran sitoplasma yang merupakan tempat berlangsungnya proses biokimia sel. Dinding sel bakteri terdiri dari beberapa lapisan. Pada bakteri gram positip struktur dinding selnya relatip sederhana dan gram negatip relatip lebih komplek.
Dinding sel bakteri gram positip tersusun atas lapisan peptidoglikan relatip tebal, dikelilingi lapisan teichoic acid dan pada beberapa species mempunyai lapisan polisakarida. Dinding sel bakteri gram negatip mempunyai lapisan peptidoglikan relatip tipis, dikelilingi lapisan lipoprotein, lipopolisakarida, fosfolipid dan beberapa protein.

Peptidoglikan pada kedua jenis bakteri merupakan komponen yang menentukan rigiditas pada gram positip dan berperanan pada integritas gram negatip. Oleh karena itu gangguan pada sintesis komponen ini dapat menyebabkan sel lisis dan dapat menyebabkan kematian sel. Antibiotik yang menyebabkan gangguan sintesis lapisan ini aktivitasnya akan lebih nyata pada bakteri gram positip. Aktivitas penghambatan atau membinasakan hanya dilakukan selama pertumbuhan sel dan aktivitasnya dapat ditiadakan dengan menaikkan tekanan osmotik media untuk mencegah pecahnya sel. Bakteri tertentu seperti mikobakteria dan halobakteria mempunyai peptidoglikan relatip sedikit , sehingga kurang terpengaruh oleh antibiotik grup ini.

Sel selama mensintesis peptidoglikan memerlukan ensim hidrolase dan sintetase. Untuk menjaga sintesis supaya normal, kegiatan kedua ensim ini harus seimbang satu sama lain. Bio-sintesis peptidoglikan berlangsung dalam beberapa stadium dan antibiotik pengganggu sintesis peptidoglikan aktip pada stadium yang berlainan. Sikloserin terutama menghambat ensim racemase dan sintetase yang berperan dalam pembentukan dipeptida. Vankomisin bekerja pada stadium kedua diikuti oleh basitrasin, ristosetin dan diakhiri oleh penisilin dan sefalosporin yaitu menghambat transpeptidase.

Perbedaan antara sel mamalia dan bakteri yaitu dinding sel luar bakteri tebal dengan membran sel menentukan bentuk sel dan memberi ketahanan terhadap tekanan osmotik. Karena struktur dinding sel mamalia tidak sama dengan dinding gel bakteri, maka antibiotik yang mempunyai aktivitas mengganggu sintesis dinding sel mempunyai toksisitas selektif sangat tinggi. Oleh karena itu antibiotik tipe ini merupakan antibiotik yang sangat berharga.

1. GOLONGAN PENISILIN.

Golongan penisilin bersifat bakterisid dan bekerja dengan mengganggu sintesis dinding sel. Antibiotika pinisilin mempunyai ciri khas secara kimiawi adanya nukleus asam amino-penisilinat, yang terdiri dari cincin tiazolidin dan cincin betalaktam. Spektrum kuman terutama untuk kuman koki Gram positif. Beberapa golongan penisilin

ini juga aktif terhadap kuman Gram negatif. Golongan penisilin masih dapat terbagi menjadi beberapa kelompok, yakni:

– Penisilin yang rusak oleh enzim penisilinase, tetapi spektrum anti kuman terhadap Gram positif paling kuat.Termasuk di sini adalah Penisilin G (benzil penisilin) dan derivatnya yakni penisilin prokain dan penisilin benzatin, dan penisilin V (fenoksimetil penisilin). Penisilin G dan penisilin prokain rusak oleh asam lambung sehingga tidak bisa diberikan secara oral, sedangkan penisilin V dapat diberikan secara oral. Spektrum antimikroba di mana penisilin golongan ini masih merupakan pilihan utama meliputi infeksi-infeksi streptokokus beta hemolitikus grup A, pneumokokus, meningokokus, gonokokus, Streptococcus viridans, Staphyloccocus, pyoneges (yang tidak memproduksi penisilinase), Bacillus anthracis, Clostridia, Corynebacterium diphteriae, Treponema pallidum, Leptospirae dan Actinomycetes sp.

-Penisilin yang tidak rusak oleh enzime penisilinase, termasuk di sini adalah kloksasilin, flukloksasilin, dikloksasilin, oksasilin, nafsilin dan metisilin, sehingga hanya digunakan untuk kuman-kuman yang memproduksi enzim penisilinase.

– Penisilin dengan spektrum luas terhadap kuman Gram positif dan Gram negatif, tetapi rusak oleh enzim penisilinase. Termasuk di sini adalah ampisilin dan amoksisilin. Kombinasi obat ini dengan bahan-bahan penghambat enzim penisiline, seperti asam klavulanat atau sulbaktam, dapat memperluas spektrum terhadap kuman-kuman penghasil enzim penisilinase.

-Penisilin antipseudomonas (antipseudomonal penisilin). Penisilin ini termasuk karbenisilin, tikarsilin, meklosilin dan piperasilin diindikasikan khusus untuk kuman-kuman Pseudomonas aeruginosa.

Mekanisme kerja :

Penisilin mempengaruhi langkah akhir sintesis dinding sel bakteri (transpeptidase atau ikatan silang ), sehingga membran kurang stabil secara osmotic. Kemudian terjadi lisis,  sehingga penisilin disebut bakterisidal (Mycek, 2000).

Penisilin dapat dibagi dalam beberapa jenis menurut aktivitas dan resistensinya terhadap laktamase sebagai berikut  (Tjay, 2002):

a)    Zat – zat spectrum sempit : benzilpenisilin, penisilin V dan fenetisilin. Zat – zat ini aktif terhadap kuman Gram positif dan diuraikan oleh penisilinase.

b)    Zat – zat tahan laktamse : metisilin, kloksasilin dan flukloksasilin. Zat ini hanya aktif terhadap Stafilokok dan Streptokok. Asam klavulanat, sulbaktam dan tazobaktam memblokir laktamse dan dengan demikian menjamin aktivitas penisilin yang diberikan bersamaan.

c)    Zat – zat spectrum luas : Ampisilin dan amoksisilin aktif terhadap kuman-kuman Gram positif kecuali antara lain Pseudomonas, Klebsiella dan B.fragilis. tidak tahan laktamse maka sering  digunakan terkombinasi dengan suatu laktamse blocker.

d)    Zat – zat anti Pseudomonas : tikarsilin dan piperasilin. Antibiotika spectrum luas ini meliputi lebih banyak kuman Gram negatif termasuk Pseudomonas, Proteus, klebsiella dan bacteroides fragilis. Tidak tahan laktamse dan umumnya digunakan bersamaan dengan laktamase blocker.

Farmakokinetik (Mycek, 2000) :

a)    Pemberian :

  1. Cara pemberian : contohnya metisilin dan tikarsilin serta kombinasi piperasilin dengan tazobaktam hnaya diberikan secara intravena (IV) atau intramuscular (IM), penisilin V, amoksisilin serta kombinasi amoksisilin dengan asam klavulanat hanya tersedia dalam bentuk oral.
  2. Bentuk depot : prokain penisilin Gdapat diberikan secara intramuscular dan dalam bentuk depot. Obat ini diabsorbsi ke dalam sirkulasi secara lambat dan pada waktu yang lama.

b)    Absorbsi :

Kebanyakan penisilin diabsorbsi secara tidak lengkap setelah pemberian oral dan mencapai intestinum dalam jumlah yang cukup untuk mempengaruhi komposisi flora intestinal . absorbs penisilin G dan semua penisilin menurun dengan adanya makanan dalam lambung karena waktu pengosongan lambung diturunkan dan obat dihancurkan dalam lingkungan asam, oleh karena itu obat-obat ini harus diberikan 30-60 menit sebelum makan atau 2-3 jam setelah makan.

c)    Distribusi:

Semua penisilin melewati sawar plasenta tetapi tidak satupun menimbulkan efek teratogenik.

d)    Metabolisme :

Metabolisme obat-obat tersebut dalam tubuh pejamu biasanya tidak bermakna, tetapi beberapa metabolismee penisilin G seperti yang ditunjukkan terjadi pada penderita gagal ginjal.

e)    Ekskresi :

Jalan utama ekskresi melalui system sekresi asam organic (tubulus) di ginjal, sama seperti filtrasi glomelurus.

Efek samping (Mycek, 2000):

Hipersensitivitas dimana sekitar 5% pasien mengalami hal ini, berkisar dari kulit yang kemerahan berupa makulopapular sampai dengan angioedema (ditandai dengan bengkak dibibir, lidah dan area periobarbital) serta anafilaktik, kemudian diare yang disebabkan oleh ketidakseimbangan mikroorganisme intestinal normal dan sering terjadi, nefritis, neurotoksisitas, serta bias terjadi gangguan fungsi pembentukan darah.

2. GOLONGAN SEFALOSPORIN.

Golongan ini hampir sama dengan penisilin oleh karena mempunyai cincin beta laktam. Secara umum aktif terhadap kuman Gram positif dan Gram negatif, tetapi spektrum anti kuman dari masing-masing antibiotika

sangat beragam, terbagi menjadi 3 kelompok, yakni:

– Generasi pertama yang paling aktif terhadap kuman Gram positif secara in vitro. Termasuk di sini misalnya sefalotin, sefaleksin, sefazolin, sefradin. Generasi pertama kurang aktif terhadap kuman Gram negatif.

– Generasi kedua agak kurang aktif terhadap kuman Gram positif tetapi lebih aktif terhadap kuman Gram negatif, termasuk di sini misalnya sefamandol dan sefaklor.

– Generasi ketiga lebih aktif lagi terhadap kuman Gram negatif, termasuk Enterobacteriaceae dan kadang-kadang peudomonas. Termasuk di sini adalah sefoksitin (termasuk suatu antibiotika sefamisin), sefotaksim dan moksalatam.

Sefalosporin termasuk golongan antibiotika Betalaktam. Seperti antibiotik Betalaktam lain, mekanisme kerja antimikroba Sefalosporin ialah dengan menghambat sintesis dinding sel mikroba. Yang dihambat adalah reaksi transpeptidase tahap ketiga dalam rangkaian reaksi pembentukan dinding sel.

Sefalosporin aktif terhadap kuman gram positif maupun garam negatif, tetapi spektrum masing-masing derivat bervariasi.

Penggolongan Sefalosporin

Hingga tahun 2006 golongan Sefalosporin sudah menjadi 4 generasi, pembedaan generasi dari Sefalosporin berdasarkan aktivitas mikrobanya dan yang secara tidak langsung sesuai dengan urutan masa pembuatannya.

Berikut pembagian generasi Sefalosporin :

No.

Nama Generasi Cara Pemberian Aktivitas Antimikroba
1. Cefadroxil 1 Oral Aktif terhadap kuman gram positif dengan keunggulan dari Penisilin aktivitas nya terhadap bakteri penghasil Penisilinase
2. Cefalexin 1 Oral
3. Cefazolin 1 IV dan IM
4. Cephalotin 1 IV dan IM
5. Cephradin 1 Oral IV dan IM
6. Cefaclor 2 Oral Kurang aktif terhadap bakteri gram postif dibandingkan dengan generasi pertama, tetapi lebih aktif terhadap kuman gram negatif; misalnya H.influenza, Pr. Mirabilis, E.coli, dan Klebsiella
7. Cefamandol 2 IV dan IM
8. Cefmetazol 2 IV dan IM
9. Cefoperazon 2 IV dan IM
10. Cefprozil 2 Oral
11. Cefuroxim 2 IV dan IM
12. Cefditoren 3 Oral Golongan ini umumnya kurang efektif dibandingkan dengan generasi pertama terhadap kuman gram positif, tetapi jauh lebih efektif terhadap Enterobacteriaceae, termasuk strain penghasil Penisilinase.
13. Cefixim 3 Oral
14. Cefotaxim 3 IV dan IM
15. Cefotiam 2 IV dan IM
16. Cefpodoxim 3 Oral
17. Ceftazidim 3 IV dan IM
18. Ceftizoxim 3 IV dan IM
19. Ceftriaxon 3 IV dan IM
20. Cefepim 4 Oral IV dan IM Hampir sama dengan generasi ketiga
21. Cefpirom 4 Oral IV dan IM

Indikasi Klinik

Sediaan Sefalosporin seyogyanya hanya digunakan untuk pengobatan infeksi berat atau yang tidak dapat diobati dengan antimikroba lain, sesuai dengan spektrum antibakterinya. Anjuran ini diberikan karena selain harganya mahal, potensi antibakterinya yang tinggi sebaiknya dicadangkan hanya untuk hal tersebut diatas.

Adapun indikasi dari masing Sefalosporin sebagai berikut :

Cefadroxil dan Cefalexin

Obat golongan Cefalosporin ini yang digunakan untuk mengobati infeksi tertentu yang disebabkan oleh bakteri pada kulit, tenggorokan, dan infeksi kandung kemih. Antibiotik ini tidak efektif untuk pilek, flu atau infeksi lain yang disebabkan virus.

Cefazolin

Cefazolin digunakan untuk mengobati infeksi bakteri dan penyakit pada infeksi pada kandung empedu dan kandung kemih, organ pernafasan, genito urinaria (infeksi pada organ seksual dan saluran kencing), pencegahan infeksi pada proses operasi dan infeksi kulit atau luka.

Cephalotin

Obat golongan Sefalosporin ini yang digunakan untuk mengobati infeksi bakteri dan penyakit pada infeksi kulit dan jaringan lunak, saluran nafas, genito-urinaria, pasca operasi, otitis media dan septikemia.

Cefaclor dan Cefixim

Cefalosporin ini menghilangkan bakteri yang menyebabkan berbagai macam penyakit seperti pneumonia dan infeksi pada telinga, paru-paru, tenggorokan, saluran kemih dan kulit.

Cefamandol, Ceftizoxim dan Ceftriaxon

Cefalosporin ini menghilangkan bakteri yang menyebabkan berbagai macam penyakit pada paru-paru, kulit, tulang, sendi, perut, darah dan saluran kencing.

Cefmetazol

Cefmetazol lebih aktif daripada Sefalosporin golongan pertama terhadap gram positif Proteus, Serritia, kuman anaerobik gram negatif (termasuk B. fragilis) dan beberapa E.coli, Klebsiella dan P. mirabilis, tetapi kurang efektif dibandingkan Cefoxitin atau Cefotetan melawan kuman gram negatif.

Cefoperazon dan Ceftazidim

Obat Sefalosporin ini menghilangkan bakteri yang menyebabkan berbagai macam infeksi termasuk paru-paru, kulit, sendi, perut, darah, kandungan, dan saluran kemih.

Cefprozil

Obat Sefalosporin ini mengobati infeksi seperti Otitis Media, infeksi jaringan lunak dan saluran nafas.

Cefuroxim

Cefuroxim digunakan untuk mengobati infeksi tertentu yang disebabkan oleh bakteri seperti; bronkitis, gonore, penyakit limfa, dan infeksi pada organ telinga, tenggorokan, sinus, saluran kemih, dan kulit.

Cefotaxim

Cefotaxime digunakan untuk mengobati Gonore, infeksi pada ginjal (pyelonephritis), organ pernafasan, saluran kemih, meningitis, pencegahan infeksi pada proses operasi dan infeksi kulit dan jaringan lunak.

Cefotiam

Memiliki aktivitas spetrum luas terhadap kuman gram negatif dan positif, tetapi tidak memiliki aktivitas terhadap Pseudomonas aeruginosa.

Cefpodoxim

Obat Sefalosporin ini menghilangkan bakteri yang menyebabkan berbagai macam infeksi seperti Pneumonia, Bronkitis, Gonore dan infeksi pada telinga, kulit, tenggorokan dan saluran kemih.

Cefepim

Obat Sefalosporin ini menghilangkan bakteri yang menyebabkan berbagai macam infeksi seperti Pneumonia, kulit, dan saluran kemih.

Cefpirom

Obat Sefalosporin ini menghilangkan bakteri yang menyebabkan berbagai macam infeksi pada darah atau jaringan, paru-paru dan saluran nafas bagian bawah, serta saluran kemih

3. VANKOMISIN

Vankomisin adalah suatu gliko peptide trisiklik yang penting karena efektifitasnya terhadap organisme resisten multiobat seperti stafilokokus resisten matisilin (Mycek, 2000).

Mekanisme kerja:

Vankomisin menghambat sintesis fosfolipid dinding sel bakteri serta polymerase peptidoglikan pada tempat yang lebih dulu dibandingkan tempat yang dihambat oleh antibiotik beta laktam.

Mencegah pemindahan prekusor dinding sel dari membran plasma ke dinding sel (www.farklin.com)

Farmakokinetik :

Metabolisme minimal 90-100% diekskresikan oleh filtrasi glomelurus , waktu paruh normal 6-10 jam dan dibandingkan dengan pasien penyakit ginjal akan berakhir lebih dari 200 jam (Mycek, 2000) .

Efek samping :

Vankomisin merupakan masalah serius dan dapat berupa demam, menggigil atau flebitis pada tempat infus. Syok pada terjadi pada pemberian infus yang cepat. Maka kemerahan dan syok terjadi akibat lepasnya histamin yang disebabkan infus cepat. Hilangnya pendengaran berkaitan dengan dosis terjadi pada pasien gagal ginjal yang mengakibatkan akumulasi obat (Mycek, 2000).

4. BASITRASIN

Obat ini aktif terhadap berbagai macam organism Gram positif, penggunaannnya terbatas untuk penggunaan topical karena potensinya menimbulkan nefrotoksisitas. Obat ini dihasilkan oleh Bacillus subtilis (Inggris, 1945) (Tjay, 2002).

Mekanisme kerja:

Menghambat daur ulang pembawa (carrier) yang mengangkut prekusor dinding sel melintasi membran plasma (www.farklin.com)

Kegunaan klinis :

Organisme Gram positif  yang menyebabkan infeksi mata dan kulit (www.farklin.com).

Farmakokinetik :

Dipasarkan dalam kombinasi dengan polimiksin atau neomisin sebagai zat topical (www.farklin.com)

Efek Samping :

Nefrotoksisitas berat jika diberikan secara intravena (IV) (www.farklin.com).

BAB III

PENUTUP

Berdasarkan mekanisme aksinya yaitu mekanisme bagaimana antibiotik secara selektif meracuni sel bakteri, maka antibiotik dikelompokkan dalam salah satu golongan diantaranya golongan antibiotik yang mengganggu sintesa dinding sel. Adapun obat – obat yang termasuk dalam golongan ini antara lain :

1)    Penicillin

Penisilin dapat dibagi dalam beberapa jenis menurut aktivitas dan resistensinya terhadap laktamase sebagai berikut :

a.  Zat – zat spectrum sempit : benzilpenisilin

b.  Zat – zat tahan laktamase : metisilin

c.  Zat – zat spectrum luas : Ampisilin

d.  Zat – zat anti Pseudomonas : tikarsilin

2)    Sefalosporin

a.  Generasi pertama  misalnya : sefalotin

b.  Generasi kedua misalnya : sefamandol

c.  Generasi ketiga misalnya : sefotaksim

3)    Vankomisin

4)    Bastrasin

5)    Aztreonam

DAFTAR PUSTAKA

Mycek Mary J, 2000, Farmakologi Ulasan Bergambar, Widya Medika:Jakarta.

Tjay Tan Hoan, 2002, Obat – Obat Penting, PT.Elex Media Komputindo : Jakarta.

www.cerminduniakedokteran.com

www.beritaiptek.com

www.farklin.com

Tinggalkan komentar